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El ratón inmune a la comida basura desvela una clave de la obesidad humana

Investigadores de España, EEUU y Canadá descubren el mecanismo que hay detrás del mayor factor de riesgo genético de sufrir obesidad. La clave, apuntan, está en nuestro cerebro

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Arriba, el ratón con el gen IRX3 desactivado, un 30% más delgado que otro animal normal / Nature

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En un laboratorio de Toronto, en Canadá, hay un ratón único en el mundo. Nadie lo diría al mirarlo, pues parece igual de blanco y corriente que los demás. Su exclusividad sólo resalta cuando se le pone al lado de otro ratón aparentemente igual, pero que está mucho más gordo. La única diferencia entre ellos es un gen desactivado. Sólo ese gen parece responsable de que el ratón gordo pese un 30% más mientras que el ratón asombroso de Toronto siga igual de delgado y sano a pesar de consumir una dieta cargada de grasa.

“Estos ratones son como esos amigos o compañeros de trabajo que comen un montón de comida basura y nunca ganan peso”, comenta a Materia Chi-Chung Hui, investigador del Hospital para Niños Enfermos de Toronto. Gracias a una colaboración con compañeros españoles y estadounidenses, sus roedores han ayudado a desvelar cómo funciona el mayor factor de riesgo genético de obesidad en humanos. El hallazgo, publicado hoy en la revista Nature, puede tener importantes implicaciones en la investigación y tratamiento de la obesidad, la mayor epidemia del siglo XXI en los países desarrollados.

Desde hace tiempo se sabe que hay una variante genética en humanos que da a su portador tres kilos más de media y un mayor riesgo de sufrir obesidad. Se trata de una mutación en el gen FTO. En torno al 16% de la población europea lleva las dos copias de la variante de riesgo, a juzgar por un estudio que analizó a casi 40.000 personas. El gran problema es que las dos variantes de riesgo están en una zona que no codifica proteínas, es decir, que en teoría no tiene ninguna función. Por ahora nadie había explicado cómo esas mutaciones contribuyen a engordar al individuo que las lleva.

“Todos los animales nacemos a partir del mismo kit de genes y el ADN basura sería como los planos para que salga un bicho u otro”

El trabajo actual ha permitido resolver el misterio. Las variantes de obesidad del FTO están en lo que se conocía como ADN basura. Hasta hace muy poco se consideraba inservible, pero gracias a un gran estudio publicado en 2013, ENCODE, se mostró que ese ADN puede ser igual de importante que el resto. De hecho puede funcionar como un director de orquesta que enciende o apaga genes a su antojo e influye, quizás, en que una persona engorde, sufra diabetes o pueda engullir comida basura sin engordar como los demás.

“Todos los animales nacemos a partir del mismo kit de genes y el ADN basura sería como los planos para que salga un bicho u otro”, resume José Luis Gómez-Skarmeta, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo y coautor del estudio. Su equipo ha aplicado al misterio del FTO una nueva técnica surgida hace pocos años y conocida como captura de la formación de la cromatina. Esta técnica permite ver cómo se empaqueta el genoma, una larguísima cadena de ADN que se dobla sobre sí misma multitud de veces para caber en el núcleo de nuestras microscópicas células. Y es así como Gómez-Skarmeta y su equipo descubrieron que las variantes de riesgo en FTO están en contacto con otro gen, el IRX3. En línea recta, estos dos componentes están a unas 500.000 bases o unidades de ADN de distancia, demasiado lejos para interactuar. Pero, una vez plegado el genoma como si fuera un ovillo, las dos zonas acaban tocándose e influyendo la una en la otra. El trabajo publicado hoy muestra que el ADN basura en las variantes del gen FTO es como un interruptor que enciende el IRX3, el verdadero responsable de la obesidad  antes atribuida a FTO.

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Diagrama de cómo las variantes del gen FTO (enhancer) encienden el gen IRX3 produciendo obesidad a pesar de su distancia dentro del genoma. / Nature

“Ahora tenemos más claro quién es el responsable y nos damos cuenta de que estábamos mirando para otro lado”, resume Gómez-Skarmeta. Su equipo ha demostrado que el mecanismo de encendido y apagado está presente en peces cebra, ratones y humanos, algo que se ha comprobado analizando células cerebrales de 135 personas. El investigador señala que esta técnica de análisis de la cromatina, “pionera en Europa”,  probablemente destape muchas otras interacciones ocultas de nuestro genoma en el futuro.

El gen “gordo” está en el cerebro

Y todo esto nos lleva de vuelta al ratón de Toronto. Con una dieta normal, este animal que tiene desactivado el gen IRX3 pesa un 30% menos que los que tienen IRX3 encendido. Si se les pasa a una dieta rica en grasas, el primero no engorda mientras el otro gana el doble de peso, según resalta un comunicado de la Universidad de Chicago, que también ha participado en el estudio. Además, el ratón de Toronto tiene más grasa marrón y menos blanca, característica de la obesidad, maneja mejor la glucosa y parece tener protección contra la diabetes. Y eso no es lo mejor.

“Además de identificar IRX3 como el gen gordo, ahora tenemos pruebas de que controla neuronas en el hipotálamo del cerebro que regulan cuándo se quema o se almacena energía”, resalta Hui. El estudio ha demostrado que apagar IRX3 en el hipotálamo del cerebro, la región que controla el apetito y parte del metabolismo, también hace adelgazar a los ratones. Esto implica que ese “gen gordo” funciona en el cerebro e influye en el peso corporal de forma determinante.

“Nuestro estudio sugiere que podemos ser más resistentes a los efectos de la comida basura si tenemos menos actividad de IRX3”, explica Hui. “Si conseguimos entender cómo funciona IRX3 a nivel molecular podría ser posible que en el futuro desarrollemos medicamentos específicos para modular ese gen y aumentar sus atributos buenos”, añade. De hecho ya hay otros estudios que han resaltado genes que hacen a algunas personas inmunes a las enfermedades asociadas a la obesidad: diabetes, dolencias cardiovasculares, etcétera.

“Nuestro estudio sugiere que podemos ser más resistentes a los efectos de la comida basura si tenemos menos actividad de IRX3”

Por supuesto esto es sólo parte del problema. La mayoría de los casos de obesidad se deben en gran parte a malas dietas y poco deporte, cosas que se cambian mucho más fácilmente que la función de un gen. No obstante, conocer mejor el factor genético puede ayudar a evitar la acumulación de factores de riesgo.

“El trabajo de caracterización funcional es magnífico y muy amplio y lo que nos ilustra es la gran complejidad del genoma a la hora de conocer cómo funciona el mismo”, opina Dolores Corella, una investigadora en genética y obesidad que trabaja en la Universidad de Valencia y que no ha participado en este estudio. Corella resalta que la interconexión entre FTO e IRX3 ya se mencionó hace algún tiempo, aunque no se consiguió aclarar. Ahora el camino a seguir se abre, aunque aún se trata de adelantos muy preliminares, resalta. “Tras la publicación de este trabajo de investigación básica, cobra más relevancia la hipótesis del gen IRX3 y lo exploraremos con mayor profundidad en humanos para, entre todos los grupos, aportar mayor evidencia epidemiológica y experimental y tener un mayor conocimiento de la obesidad y de sus reguladores”, concluye.


REFERENCIA

'Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3' doi:10.1038/nature13138


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